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多肽介導(dǎo)靶向的藥物納米制劑是將多肽靶向分子引入納米載體表面的一種主動(dòng)靶向藥物制劑，可增加藥物到達(dá)腫瘤組織和導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞的量，實(shí)現(xiàn)有效治療腫瘤的目標(biāo)。

而納米制劑是一類新型藥物制劑，粒徑范圍在10 ～ 1 000 nm，藥物可以溶解、分散或化學(xué)鍵合等方式載入其中,具有較好的溶解性、較高的生物利用度、緩控釋和腫瘤靶向性等特點(diǎn)。

納米載體靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)后，可與血液成分如血漿球蛋白、補(bǔ)體成分、紅細(xì)胞或血小板發(fā)生相互作用，引發(fā)炎癥反應(yīng)；或作為免疫原誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，甚至觸發(fā)超敏反應(yīng)。

以c(RGDyK)為模型多肽靶向分子，可修飾于脂質(zhì)體表面，系統(tǒng)研究了多肽介導(dǎo)靶向納米制劑的免疫原性及相關(guān)機(jī)制。

c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體靜注后生產(chǎn)大量抗體，重復(fù)注射導(dǎo)致其與抗體形成的免疫復(fù)合物在肝、腎和肺組織沉積，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，釋放過敏反應(yīng)素和細(xì)胞因子，引發(fā)毛細(xì)血管滲漏、肺泡蛋白沉積、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎臟和肝臟充血等超敏反應(yīng)，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)體溫過低或死亡。

研究表明，c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體的免疫原性源自于c(RGDyK)-PEG-DSPE，最終引發(fā)危及生命的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，但c(RGDyK)本身無誘導(dǎo)免疫應(yīng)答能力。

免疫復(fù)合物在肝、腎、肺的大量沉積及短時(shí)間內(nèi)補(bǔ)體的激活、過敏毒素C5a 及血清細(xì)胞因子的大量釋放現(xiàn)象提示，c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體引發(fā)的毒性反應(yīng)為免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的IgE非依賴型急性全身過敏反應(yīng)。

單次注射或反復(fù)注射試驗(yàn)表明，c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體的特異性IgG及IgM 抗體均于d4 ～ d7 達(dá)到分泌高峰，且IgG在引發(fā)小鼠的超敏反應(yīng)中起決定作用?？贵w分型試驗(yàn)確定c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體特異性IgG 抗體的主要亞型為IgG3，且抗體產(chǎn)生速度快，提示c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體屬于T 細(xì)胞非依賴型-2 類(TI-2) 抗原。

而且，c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體的免疫毒性與多肽環(huán)化結(jié)構(gòu)和RGD 序列密切相關(guān)，小鼠品系、c(RGDyK) 修飾比例、脂質(zhì)體注射劑量和mPEG2000-DSPE 修飾比例的調(diào)整均難以消除c(RGDyK) 修飾脂質(zhì)體的免疫原性。

體內(nèi)原位腦膠質(zhì)瘤的靶向性結(jié)果表明：腦部腫瘤靶向脂質(zhì)體的免疫原性會(huì)影響其體內(nèi)分布、清除及腦膠質(zhì)瘤靶向蓄積，從而減弱其載藥后的靶向治療效果。

同時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒類化療藥物會(huì)掩蓋c(RGDyK)修飾脂質(zhì)體可能存在的免疫原性，但在用于遞送腫瘤細(xì)胞特異性好、正常組織不良反應(yīng)小的分子靶向藥物時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)安全性問題。

多肽修飾脂質(zhì)體相關(guān)定制：

DSPE-PEG(2000)-RVG-15

DSPE-PEG-Tf

DSPE-PEG-多肽

DSPE-PEG2K-ANG

DSPE-PEG-cRGD

DSPE-PEG-iRGD

DSPE-PEG-Angiopep

DSPE-PEG-TAT

功能化PEG磷脂修飾靶向肽TAT

DSPE-PEG2K-TAT

DSPE-PEG-RR-8(H-RRRRRRRR-NH2)

DSPE-PEG-R8

DSPE-PEG-YIGSR

DSPE-PEG-TH

DSPE-PEG-R6H4

DSPE-PEG-MPG

DSPE-PEG-SEARYL-R8

DSPE-PEG-EB1

DSPE-PEG-PF6

DSPE-PEG-NGR

DSPE-PEG5000-NGR

DSPE-PEG2000-NGR

DSPE-PEG-APRPG

DSPE-PEG-VIP

DSPE-PEG-GE11

DSPE-PEG-PTP

DSPE-PEG-THRPPMWSPVWP

DSPE-PEG-FSHB

DSPE-PEG-NYZL1

DSPE-PEG-HAIYPRH

DSPE-PEG-SP94